即使HLA配型很接近，移植器官仍然会被受者排斥，除非受体的免疫系统被抑制。排斥可在移植后立即出现，也可出现在几周或几月后。排斥反应可能较轻，容易抑制，也可能较重，虽经治疗仍进行性加重。排斥不仅可破坏移植的组织或器官，还可导致发热、寒战、恶心、乏力和血压突然变化。
免疫抑制药物的发现大大提高了移植的成功率，但同时也带来危险。它们在抑制免疫系统对移植器官反应的同时，也可使机体对感染和其他外来物质的抵抗力下降。
仅在移植后的头几周或移植器官出现排斥反应时才有必要强化免疫抑制，然后减少至刚好能够控制免疫排斥反应的剂量。
器官移植的1年成功率
| 器官 | 1980年成功率 | 1995年成功率 |
| 肾 | 60% | 90% |
| 心脏 | 60% | 90% |
| 肝 | 30% | 80% |
| 胰腺 | 20% | 70% |
| 肺及心肺 | * | 70% |
| *由于最近几年内才大量作肺和心肺移植其资料没能得到。 | ||
很多不同类型的药物都有免疫抑制的作用。皮质类固醇如强的松最常用，它可在术后先静脉给药，然后改为口服维持。硫唑嘌呤早已成为免疫抑制治疗的主要用药，其他几种药物如藤霉素和霉酚酸莫非替克也有类似作用。环孢菌素是另一种常用的免疫抑制剂，环磷酰胺可用在骨髓移植；其他免疫抑制剂还有抗淋巴细胞球蛋白和胸腺细胞球蛋白，以及抗T淋巴细胞的单克隆抗体。