当FDA考虑是否将一种以前仅用处方才可获得的药物改列为OTC药时，安全性则是主要问题。所有药物都有利弊，如果人们想要接受药物的益处，就必须承受一定程度的风险。
OTC药物的安全性取决于恰当地使用。恰当使用就需要病人进行自我诊断，而这种自我诊断也有错误的机会，例如，大多数头痛是无危险的，但是在极少的患者，头痛则是脑肿瘤和脑出血的先兆。同样，心口灼热有可能是急性心脏病发作的先兆。一个人当有轻微症状时，常常通过感觉来判定是否需要看医生。
在确定OTC药物的适宜剂量时，厂商和FDA将考虑安全性和有效性的平衡。购买OTC药的人们应该仔细阅读和遵循用药指导。由于同一商标名可能用于立即释放或控释(缓慢释放)的配方，因此每次买药都要查看标签。凭假设认为用量是相同的作法，是不安全的。
近年商标泛滥，核对成分是重要的，不能仅仅依靠熟悉的商标名称。例如对乙酰氨基酚(扑热息痛)有十几种，成分相差甚远。不是所有的Maalox产品都含有相同成分，有些含有铝和镁的氧化物，而其他的是含碳酸钙。当选择一个产品时，必须知道哪种成分最适用于这种特殊情况。
即使使用OTC药物恰当，有些人也会出现不良反应，例如，严重的、少有的过敏反应。镇痛药如阿司匹林、酮洛芬、萘普生或布洛芬可导致荨麻疹、瘙痒、呼吸方面问题和心血管性虚脱。这些药物也能刺激胃肠道引起溃疡。OTC药物上标签常常未列出所有可能出现的不良反应，结果，许多人认为这些药物几乎没有副作用。例如，镇痛药包装内的说明书仅仅提醒人们用此药镇痛不要超过10天。在药盒、药瓶和包装内的说明并没描述这些药物长期使用可能出现的严重不良反应，因而患有慢性疼痛或炎症的病人可能长期使用这类药物而未意识到可能造成的麻烦。
如何考虑重新分类药物
安全界限
·药物可能产生什么有害影响?
·该产品是否需要保健人员的帮助
·产品是否有不良影响(包括误用)
·产品是否是习惯的形式
·有无可能被滥用
·非处方药剂型的优点是否超过危险性
方便诊断和治疗
·能否用于一般人作自我诊断症状用药
·能否用于一般人作为不需要医生的治疗用药
标签
·是否标有使用说明
·是否标有不安全使用警示
·一般人能否看懂标签