从前大多数药物无需处方就可获得。FDA成立前，仅把药物放在瓶里出售，作为可靠治疗。一些OTC产品中含有酒精、可卡因、大麻和阿片，而没有使用说明书。1938年制定的食品、药品和化妆品条例给予FDA发布规章的权力，但没有明确哪些药物只能凭处方购买。
1951年修订的食品、药品和化妆品条例，试图解决安全性问题和阐明处方药和OTC药之间的差异。处方药是指能成瘾的，有毒性或不安全，必须在医疗监督下使用的药物，而其他的药物可以不需处方出售。
正如1962年食品、药品和化妆品条例指出的，OTC药必须是安全和有效的。有的药物可以对这位患者有效，对另一患者无效。任何药物都可引起不良反应(一些人把不良反应当作副作用，但是这个术语不能明确附加作用是通常不期望的作用)。由于没有机构报道OTC药物不良反应，实际上FDA和药品制造商也无法了解这些药物反应是如何普遍和严重。
近年的重大变化是将许多处方药重新归类到OTC药物。