红细胞可由于自身异常而被破坏，如细胞膜异常，酶的缺陷使红细胞不能维持其变形性，这样很难通过狭窄的血管，这些异常多为遗传性的。
遗传性球形红细胞增多症是一种遗传性疾病，该病患者的红细胞是球形的而非正常时的碟形。
这种形状异常、不易变形的红细胞容易滞留在脾脏中并被破坏，导致贫血、脾脏肿大。贫血一般较轻，感染时可加重。病情严重时，会出现贫血和黄疸，肝脏可能长大伴胆结石，年轻人可能误诊为肝炎。还可能出现骨骼异常(如塔状颅骨)及多指(趾)。一般无需治疗，贫血严重时可以切脾，切脾不能纠正红细胞形状，但可以减少其破坏，纠正贫血。
遗传性椭圆形红细胞增多症很少见，该病患者的红细胞呈椭圆形而非正常的碟形。
本病有时可伴轻度贫血但不需治疗，贫血严重时可切脾。
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症是一种红细胞因缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)所产生的疾病。
葡萄糖是红细胞的主要能量来源，G6PD辅助葡萄糖的处理并产生谷胱甘肽，后者能防止红细胞破裂。G6PD缺乏多见于男性，男性黑人患此病者占10％，地中海地区白人患病率稍低。有些人终生不出现贫血，某些因素可加快红细胞破坏而引起贫血，如发烧、病毒或细菌感染、糖尿病危象，某些药物如阿司匹林、维生素K、蚕豆等，避免以上因素或药物可防止贫血的发生，但无法纠正G6PD缺乏。