正常红细胞寿命约为120天，红细胞衰老时，骨髓、脾脏及肝脏中的吞噬细胞会发现并破坏它们。如疾病使红细胞提前破坏，骨髓会通过加快红细胞生成速度来代偿，其速度可达正常的10倍，当红细胞破坏速度超过骨髓代偿能力时，就会发生溶血性贫血。和失血及红细胞生成减少相比，溶血性贫血较少见。
许多因素可引起红细胞破坏增加，如脾脏肿大，血流中有障碍物时会破坏红细胞，抗体可以结合在红细胞上并调动免疫系统通过自身免疫破坏红细胞。有时红细胞也会因为自身的原因而破坏，如形状和细胞表面异常，功能异常或血红蛋白异常。某些疾病或肿瘤也会出现溶血，如系统性红斑狼疮、淋巴瘤等。有些药物可以破坏红细胞，如甲基多巴、胺苯砜及磺胺类药物。
溶血性贫血的症状和其他贫血类似，溶血突然发生且很严重时，会出现寒战、高热、背部及上腹部疼痛、头晕及明显的血压下降。红细胞内容物释放入血可引起黄疸及尿色变深。脾脏因滤出破坏的红细胞而肿大，有时会引起腹痛。持续溶血可能导致色素性胆结石，这是一种不常见的结石，由红细胞中深色的内容物构成。