除铁以外，骨髓还需要维生素B12和叶酸来制造红细胞，缺乏其中任何一种，都会发生巨幼细胞贫血。这时，骨髓会产生不正常的大红细胞(巨细胞)。白细胞和血小板往往也不正常。
巨幼细胞贫血大多由于食物中缺乏维生素B12或叶酸或吸收障碍，有时也可由治疗癌症的药物引起，如甲氨蝶呤、羟基脲、氟脲嘧啶及阿糖胞苷。
维生素B12缺乏性贫血
这是由于维生素B12缺乏所造成的巨幼细胞贫血。
维生素B12吸收不足可导致恶性贫血，肉食和蔬菜中都含有B12，它的吸收部位在回肠。B12必须和内因子结合才能吸收，内因子由胃产生，它将B12运到回肠，穿过肠壁进入血液。没有内因子，B12将留在肠道中并从大便排出。患恶性贫血时，胃不能产生内因子，因此B12不能吸收，即便食物中有大量B12，病人仍会发生贫血。肝脏中贮存了大量B12，人体停止吸收B12后2～4年才会出现贫血。
除最常见的内因子缺乏所致B12缺乏外，其他可能的原因还包括小肠中细菌过度生长阻止B12吸收、某些病变如克罗恩病、手术切除胃或吸收B12的部分小肠。严格的素食者也可能发生B12缺乏。
除红细胞产生减少外，B12缺乏也影响神经系统，引起手足刺痛、腿、足、手感觉减退及运动失调，其他可能有红色和蓝色色盲，舌头疼痛或烧灼感，体重减轻，皮肤变黑，精神失常，抑郁或智力减退。
【诊断】
贫血的常规检查一般能诊断维生素B12缺乏，显微镜下可见到巨幼细胞，白细胞和血小板可能也有变化，特别是病人贫血时间较长时。
怀疑B12缺乏时，可检测血中B12水平，确定B12缺乏后，应检查原因。一般查内因子，首先查病人血中有无内因子抗体，恶性贫血患者中60％～90％能查出该抗体。其次要做较特异的胃液分析，将一条细管通过病人的鼻孔、喉咙插入胃中，然后静脉注射五肽胃泌素(一种刺激内因子分泌的激素)，抽出胃液标本检测内因子。
如果缺乏B12的原因还不清楚，医生可能申请Shilling试验，先给病人口服微量有放射活性的B12并测量其吸收，然后再同时给内因子和B12，再测量其吸收，如合用内因子时B12被吸收而无内因子时不吸收，可确诊B12缺乏。
【治疗】
补充B12可治疗B12缺乏或恶性贫血，由于大多数B12缺乏患者口服B12不能吸收，必须注射。头几周内每天或每周注射直到血中B12水平恢复正常，然后每月注射一次，这种患者需要终生补充B12。
叶酸缺乏性贫血
这是由于叶酸缺乏所造成的巨幼细胞贫血。
叶酸是一种维生素，存在于生蔬菜、新鲜水果及肉中，烹饪会破坏叶酸，因肝脏贮存的叶酸很少，饮食中缺乏叶酸会在几个月内发生叶酸缺乏。
因西方人少吃生的有叶蔬菜，他们患叶酸缺乏比维生素B12缺乏更多见，小肠疾病患者如克罗恩病、口炎性腹泻患者叶酸吸收困难，某些抗惊厥药及口服避孕药也能减少叶酸的吸收。较少见的是孕妇、哺乳期妇女及肾脏病血液透析者，他们对叶酸的需要量增大。酒精会干扰叶酸的吸收和代谢，大量饮酒者也会缺乏叶酸。
叶酸缺乏者会发生贫血，婴儿可能出现神经异常，孕妇缺乏叶酸可导致胎儿脊柱缺陷或畸形。
医生发现病人血中有巨细胞后，会检测病人血叶酸水平，一旦确诊叶酸缺乏，治疗是每日服一片叶酸，叶酸吸收障碍病人须终生补充。
维生素C缺乏性贫血
这是由于长期严重缺乏维生素C所致的一种罕见的贫血。
发生这种贫血时，骨髓产生小红细胞。通过测量白细胞中维生素C水平可明确诊断，每日服一片维生素C可纠正此病且治愈贫血。