手足口病是全球性传染病，世界大部分地区均有此病流行的报导。1957年新西兰首次报导，1958年分离出柯萨奇病毒，1959年提出HFMD 命名。早期发现的手足口病的病原体主要为Cox A16型，手足口病与EV 71感染有关的报导则始自20世纪70年代初，1972年EV 71在美国被首次确认。此后EV 71感染与Cox A16感染交替出现，成为手足口病的主要病原体。 澳大利亚和美国、瑞典一样，是最早出现EV 71感染的国家之一。1972～1973 年、1986年和1999年澳大利亚均发生过EV 71流行，重症病人大多伴有中枢神经系统症状(CNS)，一些病人还有严重的呼吸系统症状。20世纪70年代中期，保加利亚、匈牙利相继暴发以CNS为主要临床特征的EV 71流行，仅保加利亚就超过750例发病，149人致瘫，44人死亡。英国1994年4季度暴发了一起遍布英格兰威尔士由Cox A16引起的手足口病流行，监测哨点共观察到952个病例，为该国有记录以来的最大一次流行，患者大多1～4岁，大部分病人症状平和。
该国1963年以来的流行病资料数据显示，手足口病流行的间隔期为2～3年。其它国家如意大利、法国、荷兰、西班牙、罗马尼亚、巴西、加拿大、德国也经常发生由各型柯萨奇、埃可病毒和EV 71引起的手足口病。日本是手足口病发病较多的国家，历史上有过多次大规模流行，1969～1970年的流行以Cox A16感染为主，1973和1978年的2 次流行均为EV 71引起，主要临床症状为手足口病，病情一般较温和，但同时也观察到伴无菌性脑膜炎的病例。1997～2000年手足口病在日本再度活跃，EV 71、Cox A16均有分离，EV 71毒株的基因型也与以往不同。20世纪90年代后期，EV 71开始肆虐东亚地区。1997年马来西亚发生了主要由EV 71引起的手足口病流行，4～8月共有2628例发病，仅4～6月就有29例病人死亡。死者平均年龄1.5 岁，病程仅2天，100％发热，62％手足皮疹，66％口腔溃疡，28％病症发展迅速，17％肢软瘫，17例胸片显示肺水肿。
我国自1981年在上海始见本病，以后北京、河北、天津、福建、吉林、山东、湖北、西宁、广东等十几个省市均有报导。1983年天津发生Cox A16引起的手足口病暴发流行，5～10月间发生了7 000余病例，经过2年散发流行后，1986年又出现暴发，在托儿所和幼儿园2次暴发的发病率分别达2.3％和1.9％。1995年武汉病毒研究所从手足口病人中分离出EV 71病毒，1998年深圳市卫生防疫站也从手足口病患者中分离出2株EV 71病毒。1998年EV 71感染在我国台湾省引发大量手足口病和疱疹性咽峡炎，在6月和10月两波流行中，共监测到129 106病例，重症病人405例，死亡78例，大多为5岁以下的儿童，并发症包括脑炎、无菌性脑膜炎、肺水肿或肺出血、急性软瘫和心肌炎。 2000年5～8月山东省省招远市暴发了小儿手足口病大流行，在3个多月里，招远市人民医院接诊患儿1698例，其中男1025例，女673例，男女之比为1.5:1，年龄最小5个月，最大14岁。首例发生于5月10日，7月份达高峰，末例发生于8月28日。128例住院治疗患儿，平均住院天数5.1d，其中3例合并暴发心肌炎死亡。